O tratamento com formulações orais de terbinafina está associado, embora com baixa incidência (1:45000), a hepatite colestática. A colestase ocorre quando a secreção hepatocelular da bílis está comprometida e surge, normalmente, 2 a 4 semanas após o início do tratamento.
Os casos de estudo reportados indicam que está associado a sintomas como fraqueza, fadiga, urina escura, fezes claras e icterícia.
As biópsias hepáticas de pacientes afetados revelaram degeneração dos hepatócitos e colestase canalicular e casos mais severos revelaram necrose do ducto biliar com acumulação de eosinófilos nos tratos portais. Num paciente verificou-se mesmo um desaparecimento quase completo de hepatócitos. [1]
Em 2001 foi atribuída uma advertência de toxicidade hepática para este composto, em que foi sugerido que um dos seus metabolitos, Terbinafina A (TBF-A), parece ser o responsável por esta toxicidade. Este metabolito é um aldeído reativo formado por uma reação de N-desalquilação que parece envolver enzimas do citocromo P450 como 1A2, 2C8, 2C9 e 3A4. [1, 2]
No hepatócito, a Terbinafina-A liga-se à glutationa formando mono e diconjugados que são transportados através da membrana canalicular e concentrados na bílis. O conjugado monoglutationa liga-se às proteínas hepatobiliares e pode conduzir a uma toxicidade direta ou pode alternativamente modificar as proteínas canaliculares, levando a uma resposta imune mediada, causando disfunção colestática. A resposta imune deve-se ao facto de os neutrófilos reconhecerem as células hepatobiliares como estranhas, destruindo-as, provocando deste modo obstrução do fluxo da bílis. [1, 2]
A colestase induzida pela Terbinafina é geralmente reversível após suspensão do tratamento. [1]
Figura 4: Reação de N-desalquilação da Terbinafina.[2]
Figura 5: Mecanismo proposto para hepatite colestática induzida pela Terbinafina. [1]
Legenda:
1- Translocação da terbinafina através da membrana do hepatócito
2- Formação TBF-A por N-Desalquilação
3- Conjugação da glutationa com a TBF-A para formar o aducto 1,6 TBF-A
4- Transporte do monoconjugado através da membrana canalicular. Este, estabelece ligações com grupos tióis das proteínas canaliculares
1. Iverson, S.L. and J.P. Uetrecht, Identification of a reactive metabolite of terbinafine: Insights into terbinafine-induced hepatotoxicity. Chemical Research in Toxicology, 2001. 14(2): p. 175-181.
2. Walgren, J.L., M.D. Mitchell, and D.C. Thompson, Role of metabolism in drug-induced idiosyncratic hepatotoxicity. Critical Reviews in Toxicology, 2005. 35(4): p. 325-361.